Trombofilie

In 1965 werd door Egeberg in een publicatie over een Noorse familie met een opvallende aanleg voor veneuze trombose de term trombofilie geïntroduceerd . De sterk verhoogde aanleg voor veneuze trombose bleek te berusten op een deficiëntie van antitrombine. Hierna zijn vele andere, vaak erfelijke, afwijkingen van het stollingssysteem beschreven die het risico op veneuze trombo-embolie (VTE) verhogen. Op dit moment kan bij 50-60% van de patiënten met VTE een trombofiliefactor worden gevonden. De term trombofilie wordt niet alleen gebruikt voor personen met een (nog) onverklaarde tromboseneiging, maar ook voor (a)symptomatische dragers van een stollingsafwijking.

Erfelijke afwijkingen

Deficiënties van anticoagulante eiwitten antitrombine, proteïne C en proteïne S zijn risicofactoren voor VTE. Een tekort aan antitrombine leidt tot een verminderde remming van trombine (en factor Xa). Een deficiëntie van proteïne C of de cofactor proteïne S geeft verminderde inactivatie van de geactiveerde stollingsfactoren V en VIII. Er zijn vele mutaties beschreven in de genen voor antitrombine, proteïne C en proteïne S, die al in heterozygote vorm verlaagde waarden van het desbetreffende eiwit geven. Factor V Leiden is een autosomaal overervende puntmutatie op het gen van stollingsfactor V (G1691A), die een aminozuursubstitutie (Arg506Gln) veroorzaakt op de belangrijkste ‘knipplaats’ waar geactiveerd proteïne C (APC) geactiveerd factor V inactiveert. Dit leidt tot APC-resistentie met als gevolg verminderde remming van trombinevorming. Een puntmutatie in het niet coderende deel van het gen voor protrombine (G20210A) geeft een licht verhoogde plasmaspiegel van protrombine, hetgeen leidt tot een verhoogde kans op VTE. Persisterend verhoogde spiegels van stollingsfactor VIII geeft een verhoogd risico op VTE. Verhoogde factor VIII spiegels komt soms familiair voor. In het verleden werd (milde) hyperhomocysteïnemie ook tot de trombofilie gerekend. Recente onderzoeken hebben echter aangetoond dat hyperhomocysteïnemie meer als epifenomeen moet worden beschouwd dan als een werkelijke risicofactor. Aangezien verlaging van de homocysteïnespiegel door middel van foliumzuur niet leidt tot een verlaging van het risico op een recidief van VTE, wordt (milde) hyperhomocysteïnemie in dit hoofdstuk verder buiten beschouwing gelaten.

Verworven afwijkingen

Lupus anticoagulans, een in vitro fenomeen dat berust op antistoffen tegen fosfolipiden of fosfolipidenbindende eiwitten, en antistoffen tegen cardiolipine en/of β2-glycoproteïne-1, zijn de bekendste verworven afwijkingen welke geassocieerd zijn met een verhoogde kans op VTE. Deze antistoffen komen voor bij auto-immuunziekten zoals systemische lupus erythematodes (SLE), maar kunnen ook zonder onderliggende ziekte voorkomen. Er wordt gesproken van het antifosfolipidensyndroom als genoemde antistoffen bij herhaling, met een tussenliggende periode van 12 weken, aanwezig zijn in combinatie met (recidiverende) veneuze en/of arteriële trombo-embolie en/of zwangerschapscomplicaties (zoals (herhaalde) miskraam of intra-uteriene vruchtdood vanaf tien weken zwangerschap). In afwezigheid van een auto-immuunziekte wordt dit syndroom primair genoemd.

Epidemiologie

De prevalenties van de momenteel bekende trombofiliedefecten bij ongeselecteerde patiënten met VTE bedragen ongeveer 10% voor antitrombine-, proteïne C- en proteïne S-deficiëntie gezamenlijk, 20% voor de factor V Leiden mutatie, 5% voor de protrombinemutatie en 25% voor verhoogde factor VIII spiegels. Gezien de hoge prevalentie van een deel van deze trombofiliefactoren komen combinaties ervan ook geregeld voor.

Risico op trombose

Het risico op een eerste VTE bij dragers van trombofilie is bestudeerd in zowel retrospectieve als prospectieve onderzoeken en samengevat in tabel 1. Patiënten met een trombofiliedefect hebben een verhoogde kans op een eerste VTE. Echter het risico op een recidief VTE blijkt bij symptomatische dragers van een trombofiliedefect nauwelijks verhoogd te zijn ten opzichte van patiënten zonder een aantoonbare vorm van trombofilie. De relatieve risico’s staan in tabel 2. Trombofilie geeft een licht verhoogd risico op zwangerschapscomplicaties, zoals (herhaalde) miskraam, pre-eclampsie, HELLP-syndroom en intra-uteriene groeiretardatie. Dit komt naar voren uit zowel case control- als familieonderzoeken. Aan dragerschap bij patiënten met een dergelijke aandoening kunnen in afwezigheid van resultaten van gerandomiseerde, placebogecontroleerde klinische onderzoeken vooralsnog geen consequenties worden verbonden. Alleen voor vrouwen met het antifosfolipidensyndroom en herhaalde miskramen lijkt behandeling met acetylsalicylzuur en laag moleculair gewicht heparine (LMWH) de kans op een goede uitkomst van de zwangerschap te verbeteren. Wat betreft arteriële trombotische ziekten, zoals premature atherosclerose, kan worden vermeld dat er geen overtuigend bewijs is dat trombofilie het risico op arteriële trombotische ziekten duidelijk verhoogt.

Diagnostiek

Bij de interpretatie van trombofilie kan een aantal factoren de interpretatie bemoeilijken. Uitslagen van plasmaspiegels van stollingsremmers kunnen worden beïnvloed door het gebruik van anticoagulantia, door zwangerschap of het gebruik van de orale anticonceptiepil. Deze valkuilen zijn samengevat in tabel 3.

Trombofiliescreening

Hoewel het nut van testen op trombofilie uitgebreid ter discussie staat, is het nooit in gerandomiseerde studies onderzocht. Het enige case-control onderzoek toonde geen afname van het risico op recidief van VTE. Het ontbreken van consequenties ten aanzien van preventie of behandeling is een belangrijk argument om terughoudend te zijn met het uitvoeren van trombofiliescreening. Bovendien zijn er nadelen verbonden aan het testen op trombofilie, zoals de mogelijke psychologische impact van de uitslag, de kosten, eventuele sociale gevolgen (zoals problemen bij het afsluiten van hypotheek of levensverzekering) en de soms lastige interpretatie van de uitslagen. De enige groep patiënten die mogelijk zou kunnen profiteren van het testen op trombofilie, betreft vrouwen in de vruchtbare leeftijd. Sommige asymptomatische vrouwelijke dragers uit trombofiele families zouden ervoor kunnen kiezen een andere vorm van anticonceptie dan de ‘pil’ te hanteren en af te zien van hormonale substitutietherapie rondom de menopauze. Voor vrouwen met trombose in de voorgeschiedenis bij wie een trombofiliedefect wordt aangetoond, kan het beleid ten aanzien van preventie van trombose bij een eventuele zwangerschap of kraambed agressiever zijn dan wanneer er geen defect wordt aangetoond.

Beleid en behandeling

Bij asymptomatische dragers worden geen andere preventieve maatregelen geadviseerd dan de standaardtromboseprofylaxe rondom bijvoorbeeld operatieve ingrepen. Bij asymptomatische vrouwen is er geen absolute contra-indicatie voor de anticonceptiepil, maar er is wel een voorkeur voor een tweede generatie pil. In geval van zwangerschap kan een afwachtend beleid worden gevoerd. Eventueel kan in het kraambed tromboseprofylaxe met LMWH worden overwogen. De nadelen hiervan moeten worden afgewogen tegen het lage risico (1-4%) op een postpartum VTE. Bij patiënten met een doorgemaakte VTE zijn de intensiteit en de duur van de antistollingstherapie voor deze episode gelijk aan de gangbare aanbevelingen (INR 2-3; 3-6 maanden antistolling voor een uitgelokte trombose, 6-12 maanden voor een idiopathische trombose). Voor vrouwen die na een eerdere VTE zwanger worden, wordt doorgaans een uitzondering gemaakt. Zij krijgen gedurende de hele zwangerschap én gedurende de kraambedperiode (6 weken postpartum) LMWH (intermediaire tot therapeutische doseringen), in tegenstelling tot vrouwen zonder defect, die uitsluitend in het kraambed worden behandeld. Actieve screening van familie wordt niet aanbevolen. Vrouwen met herhaalde miskramen en een vastgesteld antifosfolipidensyndroom worden bij zwangerschapswens behandeld met acetylsalicylzuur 80 mg. Voorts wordt gestart met profylactische doses LMWH bij een positieve hartactie rond zes tot zeven weken amenorroeduur.

Tabel 1

Risico op een eerste episode van VTE bij asymptomatische dragers van trombofilie

	Relatief risico ten opzichte van gezonde controle-personen	Algemeen risico (%/jaar)	Chirurgie, trauma of immobilisatie (%/episode)	Zwanger-schap (%/zwanger-schap)	Orale anti-conceptiepil (%/jaar)
Deficiëntie Van anti-trombine, proteïne-C of proteïne-S	7-10	0.4-4.0	8.1	4.1	4.3
Factor-V-Leiden	3-7	0.1-0.7	1.8-2.4	1.9-2.1	0.5-2.0
Protombine-mutatie	3	0.1-0.4	2.0	2.8	0.2
Verhoogde Spiegelsvan factor VIII:c (dosis-afhankelijk)	2-11	0.3	1.2	1.3	0.6
Lupus anti-coagulans	11	2-3	Onbekend	Onbekend	Onbekend
Anti-cardiolipine-antistoffen	1.6-3.2	1-1.5	Onbekend	Onbekend	Onbekend

Tabel 2

Geschat relatief risico op een recidief van VTE bij patiënten met een trombofiliedefect

Deficiëntie van antitrombine, proteïne-C of proteïne-S	1.8-2.5
Factor-V-Leiden	1.3-1.4
Protrombinemutatie	1.4-1.7
Verhoogde spiegels van factor VIII:c	1.3-6
Anticardiolipine-antistoffen	2.9

Tabel 3

Interacties bij laboratoriumdiagnostiek van trombofilie∗