Antistolling: Difference between revisions

Er zijn in Nederland twee cumarinederivaten, ook bekend als vitamine K antagonisten, geregistreerd. Dit zijn acenocoumarol (Sintrom) en fenprocoumon (Marcoumar). Beide medicijnen hebben hetzelfde werkingsmechanisme. Dit werkingsmechanisme berust op remming van het vitamine K metabolisme en daarmee de synthese van de vitamine K afhankelijke stollingsfactoren. De viamine K afhankelijke stollingsfactoren zijn: protrombine (factor II), factor VII, IX en X (zie figuur 1). Daarnaast worden ook proteine-S en -C geremd. De indicaties voor beide medicijnen zijn hetzelfde (zie tabel 1). Voor de verschillende indicaties zijn optimale antistollingsintensiteiten vastgesteld in verschillende onderzoeken. Deze antistollingsintensiteiten worden uitgedrukt in de international normalized ratio (INR). De INR is gebaseerd op de protrombinetijd en daarmee een afspiegeling van een tekort aan protrombine, factor VII en X. Controle van de INR en aanpassen van de dosering gebeuren in Nederland door de trombosedienst. Er zijn 62 trombosediensten in Nederland, verenigd in de Federatie van Nederlandse Trombosediensten.

Contra-indicaties voor LMWH en heparine gelden vooral voor therapeutische doseringen en minder stringent voor profylaxe. De eventuele contra-indicaties zullen per patiënt moeten worden geëvalueerd (zie tabel 3).

{| class="wikitable" style="font-size:90%"

|-

|}

Bloedplaatjesaggregatie kan op drie manieren worden geremd (zie figuur 3), namelijk met: acetylsalicylzuur/carbasalaatcalcium, clopidogrel of prasugrel en IIb/IIIa-receptorantagonisten.

Tot enkele jaren geleden was het arsenaal van anticoagulantia zeer overzichtelijk. Er was ongefractioneerde heparine (UFH) of laagmoleculairgewichtheparine (LMWH) en er waren vitamine-K-antagonisten (VKA). Belangrijke nadelen van bijvoorbeeld VKA gaven echter ruimte voor verbeteringen. Bij de nieuwe anticoagulantia kan onderscheid worden gemaakt tussen middelen die aangrijpen op de initiatie fase van de stollingscascade (zoals tissuefactor/factor-VIIa-complex), de acceleratie fase van de stollingscascade (zoals factor Xa, maar ook de cofactoren van de Xa-generatie) en uiteindelijk de trombineactivatie (zie figuur 5). Een ander onderscheid is te maken tussen directe en indirecte remmers. Hierbij werken de directe (trombine- en factor Xa-)remmers onafhankelijk en de indirecte remmers (synthetische pentasachariden) net als heparinen afhankelijk van het endogene anticoagulante antitrombine. Over het algemeen kunnen indirecte remmers (inhibitors) subcutaan worden geven, terwijl directe remmers in orale vorm beschikbaar zijn.  

In de regel is bij deze nieuwe anticoagulantia (als de nier- en leverfunctie goed is) geen monitoring nodig. Veelal werken deze nieuwe middelen direct na inname en behoort daarmee ook het onderscheid tussen de initiële en de vervolgfase van de te starten therapie, zoals nu met LMWH en VKA, tot het verleden. Het ligt in de rede dat dit alles patiënt vriendelijker is en mogelijk het aantal ziekenhuisopnamen en de zorgbehoefte zal verminderen. Het is vooralsnog niet duidelijk welke benadering de meeste effectiviteit en veiligheid zal opleveren. Mogelijk zal dit ook verschillen voor diverse klinische indicaties van antistolling. Zo zou op theoretische gronden remming van het tissuefactor/factor-VIIa-complex het effectiefst kunnen zijn bij preventie en behandeling van acute arteriële trombose op een gescheurde atherosclerotische plaque, omdat hierbij expressie van tissuefactor (weefseltromboplastine) door geactiveerde monocyten en macrofagen een belangrijke rol lijkt te spelen. Voor veneuze trombo-embolie (VTE) echter zou remming lager in de stollingscascade mogelijk effectiever zijn. Gespeculeerd wordt wel over een mogelijk reboundmechanisme van trombinegeneratie bij het stopzetten van de therapie met trombineremmers, hetgeen zou kunnen leiden tot meer events direct na het stoppen van de therapie. Uiteindelijk moeten deze overwegingen worden getoetst in vergelijkend klinisch onderzoek. Het ontwikkelen van nieuwe anticoagulantia is niet eenvoudig, zowel ten aanzien van effectiviteit (meestal in een non-inferiority design) als ten aanzien van veiligheid (toxiciteit en bloedingen). Zo werd de veelbelovende orale directe trombineremmer ximelagatran in de laatste fase van het onderzoek wegens levertoxiciteit van de markt gehaald. De optimale duur van behandeling bij VTE blijft ook met deze nieuwe middelen een lastig punt. Wel hebben grote studies vaak extensieonderzoeken, die het middel versus placebo doorzetten na de nu gangbare duur van behandeling. Dit kan bijdragen tot het antwoord op deze moeilijke vraag. De meeste onderzoeken hebben echter een korte follow-up na het stoppen met de behandeling, waardoor een eventueel catch-up-fenomeen niet aan het licht komt en nieuwe events met langer behandelen slechts worden uitgesteld.